Abstracto

Congreso de cáncer de pulmón y EPOC 2018: Desregulación del metabolismo y la acción de las prostaglandinas en la progresión de la linfangioleiomiomatosis (LAM) - Jane Yu, Brigham and Women's Hospital

Jane Yu

La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad pulmonar obstructiva crónica prevalente en mujeres, caracterizada por células similares al músculo liso que penetran de forma difusa y que transmiten cambios en las características del complejo de esclerosis tuberosa (TSC). TSC1, TSC2 y TBC1D7 interactúan y restringen el complejo 1 de la diana mamífera de la rapamicina (mTORC1). Las razones por las que la LAM afecta únicamente a las mujeres y cómo la deficiencia de TSC1 o TSC2 contribuye a la patogénesis de la LAM aún no se comprenden por completo. Recientemente, descubrimos que el estrógeno mejora la resistencia y las metástasis pulmonares de la falta de tuberina. Recientemente, anunciamos que el estrógeno y mTORC2 se organizan para mejorar la biosíntesis de prostaglandinas y la tumorigénesis en la LAM. Las prostaglandinas son intermediarios lipídicos que participan en la resistencia, el crecimiento, la intrusión y la inflamación del tumor. La fosfolipasa A2 (PLA2), la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la prostaciclina sintasa (PTGIS) son compuestos básicos responsables de la creación de prostaglandinas. Los receptores de prostaglandinas (EP) intervienen en la capacidad orgánica de las prostaglandinas. Realizamos un estudio bioinformático de los programas de expresión oral y descubrimos una regulación positiva inactiva por rapamicina de las propiedades de la biosíntesis de prostaglandinas, incluidas PLA2, COX-2, PTGIS y EP3, en células inducidas tolerantes a LAM con deficiencia de TSC2 en comparación con las células con TSC2-addback. Confirmamos la expresión mejorada de PLA2, COX-2, PTGIS y EP3 en células con deficiencia de TSC2 mediante RT-PCR en curso, inmunotransferencia e inmunohistoquímica en cultivos celulares, modelos preclínicos y ejemplos clínicos. Curiosamente, la PGE2 animó explícitamente el desarrollo de células LAM tranquilas con deficiencia de TSC2 en comparación con las células con TSC2-addback. Significativamente, el tratamiento de las células inducidas por el conocimiento de LAM sin TSC2 con inhibidores específicos de PLA2 COX-2 o EP3 provocó una disminución parcial del crecimiento celular. Nuestros datos indican que la pérdida de TSC2 desencadena la expresión y el desarrollo de variantes de los controladores de la biosíntesis de prostaglandinas, mejorando así la producción de prostaglandinas y promoviendo el crecimiento de células con deficiencia de TSC2 y el desarrollo tumoral. Nuestros datos respaldan el uso potencial de los metabolitos de prostaglandinas como biomarcadores de la gravedad de la enfermedad y el desarrollo de inhibidores de la biosíntesis de prostaglandinas como alternativas útiles para pacientes con LAM y en otras enfermedades específicas del sexo. La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad neoplásica activa que provoca pulverización pulmonar e insuficiencia respiratoria principalmente en mujeres. La LAM es provocada normalmente por las transformaciones del complejo 2 de esclerosis tuberosa (TSC2) que se producen en la iniciación de mTORC1 en células proliferativas similares al músculo liso en el pulmón. La trascendencia femenina de la LAM sugiere que el estradiol contribuye al avance de la infección. El perfil metabolómico identificó una firma de biosíntesis de prostaglandinas mejorada por estradiol en células Tsc2-inadecuadas (TSC−), tanto in vitro como in vivo.El estradiol aumentó la expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), una sustancia química que limita la velocidad de la biosíntesis de prostaglandinas, que también aumentó en el patrón en las células con deficiencia de TSC y no se vio afectada por el tratamiento con rapamicina. Sin embargo, tanto el tratamiento con Torin 1 como la eliminación de Rictor provocaron una disminución de la expresión de COX-2 y fosfo-Akt-S473. La producción de prostaglandinas también aumentó en las células con deficiencia de TSC. En modelos preclínicos, tanto el celecoxib como los medicamentos para la cefalea redujeron el crecimiento tumoral. Los pacientes con LAM tenían niveles séricos de prostaglandinas significativamente más altos que las mujeres sanas. La 15-epi-lipoxina-A4 se detectó en el vapor de aire exhalado de los sujetos con LAM y aumentó con el tratamiento con ibuprofeno, característico de la expresión funcional de COX-2 en la vía aérea de LAM. In vitro, la 15-epi-lipoxina-A4 redujo la multiplicación de células LAM inducidas por el conocimiento de una manera poco dependiente. Centrarse en las vías de la COX-2 y de las prostaglandinas puede tener un efecto beneficioso en las enfermedades relacionadas con la LAM y la TSC, y quizás en otras enfermedades relacionadas con la hiperactivación de mTOR. La destrucción dinámica del tejido pulmonar en la linfangioleiomiomatosis (LAM) se produce debido a la proliferación excesiva de células LAM provocada por una transformación en una de las propiedades silenciadoras del complejo de esclerosis tuberosa, TSC1 o TSC2. Estas células muestran una activación constitutiva de la vía de la diana mamífera de la rapamicina (mTOR) y de muchas de las quinasas relacionadas con mTOR, como Akt, Erk, S6K1 y S6. El fenotipo de las células LAM varía ampliamente dependiendo de su microambiente. Las células LAM muestran diferencias en la morfología, el tamaño y la expresión de diferentes elementos dependiendo de su ubicación en el tumor o en los líquidos corporales. La presencia de células LAM en sangre, orina, líquido de lavado broncoalveolar (BALF) y quilo demuestra su capacidad para hacer metástasis. Los antígenos de las células musculares lisas se comunican en la mayoría de las células LAM. Algunas de estas células son inmunorreactivas con el antagonista HMB-45, que se utiliza para el análisis inmunohistoquímico de LAM. Los receptores de estrógeno y progesterona también pueden comunicarse en estas células, lo que probablemente esté relacionado con el hecho de que la LAM se produzca únicamente en mujeres en edad fértil. Las células LAM, mediante una mayor producción de metaloproteinasas, están asociadas con la destrucción del marco extracelular, así como con la reconstrucción y el daño del tejido pulmonar. La LAM inconsistente se produce con muy poca frecuencia. Por lo tanto, es necesario un buen modelo exploratorio de esta enfermedad. Hasta el momento, se han adquirido algunas líneas celulares animales y humanas, que tanto genética como fenotípicamente se parecen a las células LAM. Estas líneas celulares, derivadas de un nódulo LAM o de un angiomiolipoma, se caracterizan por un cambio en la calidad de TSC2, la expresión de antígenos de células de músculo liso, como la a-actina de músculo liso (aSMA) o la hiperfosforilación de las proteínas S6K1 y S6.No existe ninguna línea celular industrialmente accesible que represente un modelo decente de LAM. Una mejor comprensión de la ciencia celular de LAM es esencial para crear un modelo valioso in vitro para una mayor investigación tanto de los patomecanismos de LAM como de instrumentos cada vez más amplios de carcinogénesis.